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Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 11514 (2022) Citare questo articolo

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L'obiettivo principale del nostro studio è valutare l'attività antitumorale della cimetidina e della vitamina C combattendo il ruolo di supporto del tumore dei mediatori dei mastociti (istamina, VEGF e TNF-α) all'interno del microambiente tumorale e il loro effetto sulla proteina chinasi A(PKA)/substrato del recettore dell'insulina-1 (IRS-1)/fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K)/serina/treonina chinasi-1 (AKT)/bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) indotto da Ehrlich nel cancro al seno nei topi . È stato effettuato uno studio in vitro per valutare l'attività antiproliferativa e l'indice di combinazione (CI) dei farmaci combinati. Inoltre, il modello Ehrlich è stato indotto nei topi tramite iniezione sottocutanea di cellule di carcinoma ascite di Ehrlich (EAC) nel cuscinetto adiposo mammario, e poi sono stati lasciati per 9 giorni a sviluppare un evidente tumore al seno solido. La terapia di combinazione possedeva il miglior effetto antiproliferativo e un CI < 1 nella linea cellulare MCF7 indica un tipo sinergico di interazione farmacologica. Per quanto riguarda lo studio in vivo, la combinazione ha ridotto l’aumento del volume del tumore e del livello di antigene carcinoembrionario (CEA) marcatore tumorale sierico. Il livello sierico del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e la colorazione immunoistochimica per CD34 come marcatori dell'angiogenesi sono stati mitigati. Inoltre, ha ripristinato lo stato di stress ossidativo e infiammazione. Nel frattempo, ha causato un aumento dell’apoptosi, che impedisce la sopravvivenza del tumore. Inoltre, ha contrastato i livelli elevati di istamina e di adenosina monofosfato ciclico (cAMP), prevenendo l’attivazione del segnale (PKA/IRS-1/PI3K/AKT/mTOR). Infine, abbiamo concluso che la combinazione sinergica ha fornito un promettente effetto antineoplastico riducendo l'angiogenesi, lo stress ossidativo, aumentando l'apoptosi, nonché inibendo l'attivazione del segnale PI3K/AKT/mTOR e suggerendone l'uso come opzione di trattamento per il seno cancro.

Il cancro al seno è uno dei tipi di neoplasia più comuni che causa mortalità e morbilità tra le donne in tutto il mondo1. Nonostante la presenza di trattamenti antitumorali convenzionali efficaci come la chemioterapia, le radiazioni e/o la chirurgia, i pazienti di solito devono affrontare molti effetti collaterali derivanti da questi trattamenti. C’è un urgente bisogno di trovare nuove opzioni terapeutiche per il cancro al seno per migliorare la qualità della vita di questi pazienti.

Il cancro al seno indotto da Ehrlich è un adenocarcinoma mammario indifferenziato aggressivo che si sviluppa nei topi. Si tratta di un modello semplice che possiede una breve durata di induzione e ricorda la patogenesi del cancro al seno negli esseri umani, quindi viene solitamente utilizzato per studiare nuovi farmaci promettenti contro il cancro2.

Il microambiente tumorale (TME) è stato ampiamente studiato per il ruolo delle sue cellule residenti, come fibroblasti, cellule endoteliali, cellule staminali tumorali e cellule immunitarie, nel mantenimento, recidiva, invasività e resistenza al trattamento delle cellule tumorali3. Paul Ehrlich è stato il primo a segnalare la presenza di mastociti, chiamati anche mastociti associati al tumore (TAMC), in diversi tipi di tumori solidi umani, in particolare nel cancro al seno4. Il ruolo dei TAMC nella TME è ancora controverso. Da un lato, alcuni ricercatori hanno riferito che l’infiltrazione di mastociti prevede un miglioramento della prognosi in alcuni tipi di cancro5. D’altro canto, i TAMC svolgono un ruolo importante nella progressione del tumore attraverso la produzione di fattori pro-angiogenici come l’istamina, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e il fattore di crescita dei fibroblasti. FGF)4. Il CD34 è considerato un marcatore specifico per l'angiogenesi tumorale, poiché può identificare la condizione di formazione di nuovi vasi sanguigni durante la crescita del tumore6.

L'istamina è prodotta principalmente dai basofili e dai TAMC nella TME. L'elevato livello di istamina e i livelli di espressione dei recettori dell'istamina (H1R-H4R) nella TME svolgono un ruolo importante nella progressione del tumore. Inoltre, l’istamina può interagire con gli HR per reclutare sempre più TAMC, innescando un circolo vizioso7.